kalashnikovdm


Блог Дмитрия Калашникова

всякая фитнес-всячина...


Previous Entry Share Next Entry
Интересная статья
kalashnikovdm

Адипокины: биологические, патофизиологические и метаболические эффекты

Ковалева О.Н., д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренней медицины № 1 Амбросова Т.Н., к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренней медицины № 1 Ащеулова Т.В., д.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренней медицины № 1 Гетман Е.А. Харьковский национальный медицинский университет

Резюме

В обзоре освещены современные представления о молекулярной биологии, биосинтезе и патофизиологических эффектах адипокинов. Рассмотрены биологические эффекты наиболее изученных адипокинов и приведены научные суждения об адипопродуцируемых гормонах как новых маркерах кардиоваскулярного риска. Обсуждаются вопросы значения адипокинов в формировании и прогрессировании ожирения, инсулинорезистентности и ассоциированных с ними кардиоваскулярных заболеваний.

На современном этапе внимание ученых многих стран приковано к гормоноподобным веществам — адипокинам (адипоцитокины, adipose derived hormones). Именно они могут стать недостающими звеньями в цепи патогенеза нарушений углеводного и липидного обменов, которые, в свою очередь, приводят к развитию наиболее актуальных проблем современной медицины: кардиоваскулярных заболеваний, инсулинорезистентности, ожирения. В этой публикации мы хотим рассмотреть классические представления и современный взгляд на роль наиболее важных и изученных адипокинов.

Проблема взаимоотношения ожирения с метаболическими нарушениями, приводящими к различным заболеваниям, совсем не нова. Еще 1960 году была выдвинута гипотеза о роли инсулина в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний. В конце 60-х годов ХХ века французский ученый J. Camus опубликовал статью под названием «Подагра, диабет, гиперлипидемия: триметаболический синдром», предполагая взаимозависимость между этими состояниями [1]. Двумя годами позже немецкие исследователи Н. Mehnert и Н. Kuhlmann в своей публикации о связи между артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом (СД) назвали данный синдром «синдромом изобилия» [2]. Исследования продолжались, и в 1988 г. в своей знаменитой лекции G. Reaven объединил эти клинические проявления понятием «метаболический синдром Х», подчеркнув тем самым, что индивидуальные признаки этого состояния связаны единым происхождением [3]. По его мнению, ключевая роль в развитии метаболического синдрома (МС) принадлежала инсулинорезистентности, с последующей компенсаторной гиперинсулинемией и нарушением толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемией, АГ и абдоминальным ожирением. Все эти нарушения впоследствии стали критериями диагностики МС. «Смертельный квартет» — так N.M. Kaplan охарактеризовал в 1989 году их сочетание [4].

L.M. Berstein обратил внимание на способность компонентов жировой ткани быть мишенью для соответствующих аутоантител [5], которую рассматривал как доказательство продукции гормонов и гормоноподобных субстанций адипоцитами, а следовательно, открывались возможности иммунологического регуляторного и терапевтического воздействия на функции жировой ткани.

Жировая ткань больше не рассматривается только как энергетическое депо, ее роль выходит далеко за рамки энергетического обмена. Новые данные представляют ее как эндокринный и паракринный орган, способный влиять на другие органы и системы. Эти свойства жировой ткани отличаются в зависимости от морфологии самих адипоцитов и их локализации. Висцеральный жир (мезентериальные адипоциты) гораздо более активен в эндокринологическом плане, чем подкожный [6]. При избыточной массе тела происходит не только пролиферация и гипертрофия адипоцитов, но и их инфильтрация макрофагами с последующим развитием воспалительных реакций, вследствие чего изменяется метаболическая активность жировой ткани [7]. Именно поэтому ряд ученых считают патологическое ожирение хроническим системным воспалительным процессом.

Но, несмотря на многочисленные исследования, данные об адипокинах остаются достаточно противоречивыми.

Сам термин «адипоцитокины» (adipo — жир, cyto — клетк», kinos — движение) некоторыми учеными оспаривается, поскольку цитокинами назван класс медиаторов межклекточного взаимодействия, принимающих участие в иммуновоспалительных реакциях. С этой точки зрения неуместно рассматривать резистин, лептин и адипонектин в качестве цитокинов, так как не доказано их иммуномодулирующее влияние. Поэтому коллизия заключается в том, что на сегодняшний день необходимы дальнейшие исследования в этой области для разграничения гормоноподобных субстанций и цитокинов. В связи с этим был предложен более широкий термин «adipose derived hormones» — адипопродуцируемые гормоны, хотя в настоящее время чаще всего применяют название «адипокины».

Эра адипокинов началась с открытия в 1994 году лептина, когда были представлены данные о роли мутации гена лептина в развитии ожирения у мышей. Позднее были открыты и другие гормоноподобные вещества, продуцируемые адипоцитами. На сегодняшний день их известно около 100. Целью настоящего обзора стало освещение метаболических эффектов наиболее изученных адипокинов в физиологических условиях и их роль в развитии ожирения, инсулинорезистентности и ассоциированных с ними сердечно-сосудистых заболеваний.

Лептин

Лептин (от гр. leptos — тонкий), так называемый гормон голода, был первым открытым адипокином. В 1994 году ученые Рокфеллеровского университета обнаружили у мышей с ожирением мутацию ob/ob-гена, контролировавшего экспрессию лептина. После введения лептина установлено, что у мышей с данной мутацией снижалась масса тела. У человека лептин синтезируется клетками белой и бурой жировой ткани, скелетных мышц, желудка, плаценты. Следует отметить, что адипоциты подкожно-жировой клетчатки вырабатывают в 2,5 раза больше лептина, чем висцеральный жир [8]. Лептин действует на центры голода и насыщения в гипоталамусе, участвует в мозговой регуляции энергетического гомеостаза и контролирует массу тела путем снижения синтеза и высвобождения нейропептида Y, вызывающего чувство голода [9]. Секреция лептина, как и других гормонов, непостоянна, ее пик приходится примерно на полдень, а минимальный уровень регистрируют в 22.00 — 03.00 [10]. Кроме того, влияние лептина на регуляцию аппетита может быть связано с его прямым воздействием на вкусовые рецепторы [11]. Исследователи полагают, что при ожирении возникает компенсаторная резистентность гипоталамуса к центральному действию лептина, что в последующем по механизму отрицательной обратной связи приводит к гиперлептинемии [12]. Результаты исследований влияния лептина на секрецию инсулина и инсулинорезистентность противоречивы. Некоторые ученые доказали, что длительная гиперлептинемия ингибирует экспрессию мРНК инсулина [13]. Н. Larsson и соавт. выявили прямую зависимость между уровнем лептина и степенью инсулинорезистентности с учетом изменений объема жировой ткани у женщин в постменопаузе. Они предположили, что лептин является связующим звеном между адипоцитами и β-клетками поджелудочной железы и стимулирует секрецию инсулина при снижении чувствительности к нему [14]. В исследованиях как in vitro, так и in vivo было обнаружено, что лептин обладает свойствами фактора роста, а именно стимулирует ангиогенез, пролиферацию гемопоэтических клеток и β-клеток поджелудочной железы [15]. Кроме того, подавляя синтез нейропептида Y в гипоталамусе, лептин стимулирует секрецию гормона роста гипофизом [16]. Существует гипотеза, что уровень лептина является сигнальным маркером, отражающим достаточное накопление жировой ткани, необходимое для начала полового созревания, которое обеспечит регулярность менструальных циклов и способность к репродукции [17, 18]. У здоровых детей в препубертатном периоде уровень лептина повышается параллельно увеличению массы тела, достигая своего максимума в период полового созревания. Таким образом, лептин рассматривают в качестве одного из триггерных факторов, инициирующих половое созревание [19].

Также была доказана способность лептина стимулировать клеточный иммунный ответ и влиять на продукцию провоспалительных цитокинов [20]. Установлено, что лептин стимулирует активацию симпатоадреналовой системы, а катехоламины, в свою очередь, подавляют продукцию лептина, однако при развитии МС эти взаимодействия нарушаются и повышенный уровень лептина в сочетании с хронической гиперактивацией нейрогуморальных систем способствует возникновению АГ [21].

Резистин

В 2001 году группа ученых Пенсильванского университета во главе с C.M. Steppan, исследуя гены, задействованные в процессе дифференцировки адипоцитов, обнаружила неизвестный ранее адипокин, позже названный резистином, — «гормон инсулинорезистентности». Резистин принадлежит к классу богатых цистеином белков — резистиноподобных молекул (RELM). Он представлен несколькими изомерами, хотя в плазме циркулирует только в виде гомодимера (12,5 кДа) [22]. У здоровых людей без ожирения и инсулинорезистентности уровень резистина в плазме составляет 7,3–21,3 нг/мл [23].

В процессе изучения резистина исследователи выявили интересный факт: при обработке адипоцитов росиглитазоном (веществом, повышающим чувствительность тканей к инсулину) синтез этого адипокина существенно сокращался. Предположили, что уровень резистина может являться пусковым фактором возникновения у мышей метаболических нарушений, связанных с диабетом и ожирением [24].

Другая группа исследователей обнаружила повышение количества резистина у мышей с ожирением и диабетом. Они доказали, что резистин угнетает инсулин-опосредованный захват глюкозы тканями-мишенями, т.е. резистин является антагонистом инсулина [25]. Кроме того, он принимает участие в регуляции массы тела. У мышей с различными типами распределения жировой ткани уровень резистина повышен, а введение грызунам экзогенного резистина сопровождается увеличением массы тела. Напротив, у экспериментальных животных с исходно высоким уровнем резистина при длительном голодании и под влиянием тиазолидиндионов зафиксировано снижение резистина, а при введении антител к резистину у животных наблюдалось снижение массы тела [26].

Опираясь на эти факты, предположили, что резистин влияет на жировой обмен по принципу обратной связи: с одной стороны, его концентрация повышается при дифференцировке адипоцитов, с другой — резистин угнетает адипогенез [27]. Казалось, что все эти данные, полученные на опытах у животных, подтвердят гипотезу о том, что резистин как причина инсулинорезистентности, может быть связующим звеном между ожирением и развитием СД. Однако при изучении обмена резистина у людей многие вышеописанные эффекты оказались противоречивы. Ряд исследователей не обнаружили зависимости между уровнями резистина и инсулинорезистентностью [28]. J.H. Lee и соавт. представили данные физиологии резистина у людей и продемонстрировали, что его уровни не связаны с маркерами инсулинорезистентности и/или ожирения и не регулируются введением лептина или голоданием. На основании этих данных был сделан вывод, что циркулирующий уровень резистина вряд ли играет большую роль в ожирении, инсулинорезистентности или энергетическом обмене [29]. С другой стороны, ряд исследователей отводят резистину достаточно весомую роль в формировании метаболических и сосудистых нарушений в организме человека. M.S. Burnett и соавт. опубликовали данные исследования, проведенного в популяции американских индейцев, согласно которым уровень циркулирующего резистина можно рассматривать прогностическим маркером ожирения, нарушения чувствительности тканей к инсулину и СД 2-го типа. Участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает возможность рассматривать его в качестве маркера или даже этиологического фактора развития сосудистых заболеваний. В качестве подтверждения данной гипотезы следует рассматривать тот факт, что пациенты с ранним развитием ишемической болезни сердца (ИБС) имели более высокий уровень резистина в плазме по сравнению с лицами с интактными коронарными артериями (по данным ангиографии). Также была доказана связь между распространением ИБС, развитием диабетической невропатии и высоким уровнем резистина в популяции американских индейцев [30].

Подобные разночтения могут объясняться тем, что в отличие от животных жировые клетки человека продуцируют значительно меньше резистина, который только на 64 % гомологичен резистину мышей, что затрудняет его выделение из организма человека. Кроме того, современные методы обнаружения резистина не исключают перекрестных реакций с другими RELM. На современном этапе биологические и патофизиологические эффекты резистина в организме человека до конца не выяснены и данная проблематика остается темой научных дискуссий.

Адипонектин

В 1995–1996 гг. четыре независимые группы ученых, используя различные методики, работали над всесторонним анализом экспрессии генов жировой ткани человека. Они выделили новый сигнальный полипептид — адипонектин. Он представляет собой гликопротеин, имеющий различные по молекулярной массе и пространственной структуре фракции (тримеры, гексамеры и мультимеры). Биологическая роль олигомеризации еще не выяснена, но показано, что она принципиальна для проявления биологической активности [31]. Адипонектин является специфическим адипокином, т.е. он синтезируется только адипоцитами, а его экспрессия в подкожном жире выше, чем в висцеральном [32]. Адипонектин секретируется в достаточно большом количестве по сравнению с другими адипокинами, средние уровни его в плазме составляют 5–10 мкг/мл [33]. Y. Matsuzawa и соавт. доказали, что экспрессия, секреция и плазменный уровень адипонектина снижаются при ожирении и/или абдоминальном распределении жировой ткани [34]. Возникает своего рода парадокс: чем более выражено ожирение и чем больше адипоцитов, тем меньше вырабатываемого ими адипонектина. Некоторые исследователи объясняют это наличием ингибиторов экспрессии и/или секреции адипонектина, продуцируемых жировой тканью. Доказано, что по крайней мере одним из таких ингибиторов является фактор некроза опухоли α (ФНО-α) [35]. ИЛ-6, глюкокортикоиды и катехоламины, повышение активности которых доказано при МС, снижают экспрессию адипонектина. В эксперименте адипонектин тормозит дифференцировку преадипоцитов, что подтверждает его влияние на регуляцию жировой массы. Уровень адипонектина в плазме крови обратно пропорционален массе жировой ткани и индексу «объем талии/объем бедер» [36].

Дальнейшие исследования показали, что у пациентов с СД 2-го типа уровень адипонектина ниже, чем в контрольной группе. У пациентов с диабетом, осложненным макроангиопатией, уровень этого адипокина был ниже, чем у больных без макроангиопатии [37]. R.S. Lind­say и соавт. исследовали индейцев Пима — уникальную когорту с очень высокой распространенностью ожирения и диабета и также обнаружили снижение уровня адипонектина. Кроме того, они доказали, что уровень адипонектина коррелирует с чувствительностью тканей к инсулину, т.е. гипоадипонектинемия может приводить к инсулинорезистентности и сахарному диабету [38]. Однако до сих пор не ясно, является ли гипоадипонектинемия генетически опосредованной или связана с развитием висцерального ожирения. Но, как бы то ни было, адипонектин может играть ключевую роль в развитии СД, и повышение его уровня рассматривают как прогностический маркер кардиоваскулярных заболеваний и СД.

Недавние исследования показали, что уровень адипонектина снижен у людей с АГ [39]. М. Kumada и соавт. обнаружили снижение плазменной концентрации этого белка у больных ИБС. Они предположили, что гипоадипонектинемия может стать новым важным фактором риска развития атеросклероза и его осложнений [40]. Эти данные подтверждает шестилетнее исследование
Т. Pischon и соавт., которые установили взаимосвязь между высоким уровнем адипонектина плазмы и низким риском развития инфаркта миокарда у мужчин без ранее установленного диагноза ИБС. Интересно, что такая корреляция не зависела от традиционных факторов высокого кардиоваскулярного риска. В частности, эти данные только частично могут объясняться различными уровнями липидов крови и не зависят от наличия воспаления или гликемического статуса в общем [41]. Адипонектин обладает также антиатерогенными свойствами. Он угнетает адгезию моноцитов, снижает их фагоцитарную активность и уменьшает накопление измененных липопротеинов в стенке сосудов [42]. Кроме того, адипонектин уменьшает повреждение эндотелия сосудов и стимулирует выработку оксида азота [43]. Исходя из этих данных становится очевидным, что гипоадипонектинемия является фактором риска нарушений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, что приводит к усилению процессов тромбообразования. Влияние адипонектина на риск сердечно-сосудистых заболеваний требует дальнейшего изучения.

Грелин

В 1999 году доктор М. Kojima и соавт. из Национального центра сердечно-сосудистых исследований в Осаке (Япония) изучали рецептор к соматотропин-рилизинг фактору (growth hormone secretagogue receptor, GHS-р) и его влияние на гормон роста. В процессе этих исследований ученые обнаружили новый пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, способный взаимодействовать с GHS-р, тем самым повышая секрецию соматотропина. Этот гормон был назван грелин (от ghre — расти) [44]. Он синтезируется обкладочными клетками желудка, гипоталамусом [45] и почками [46]. Рецепторы к грелину расположены как в центральной нервной системе (гипофизе, гипоталамусе), так и в других органах (поджелудочной железе, кишечнике, желудке) [47]. Грелин повышает уровень соматотропного гормона [48]. Этот пептид играет важную роль в регуляции голода и энергетического метаболизма, стимулируя прием пищи и провоцируя развитие ожирения. Его уровень увеличивается при голодании, снижении массы тела, калорийности пищи и при гипогликемии. Повышение уровня грелина в плазме крови после снижения веса, вызванного диетой, согласуется с гипотезой, что грелин играет роль в долгосрочной регуляции массы тела [49]. Уровень грелина снижен у лиц с ожирением, СД 2-го типа и АГ [50].

Ингибитор активатора плазминогена-1

Ингибитор активатора плазминогена-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) является важнейшим антагонистом тканевого активатора плазминогена (Tissue Plasminogen Activator, tPA) и урокиназы в плазме. Он относится к группе ингибиторов сериновых протеаз (серпинам) и называется также серпин-1. Концентрация активного PAI-1 в плазме в норме не превышает 0–1,3 нмоль/л. В физиологических условиях он подавляет действие активаторов плазминогена, способствующих фибринолизу (деструкции тромба), следовательно, увеличение концентрации PAI-1 в плазме ведет к повышению тромбообразования. Ингибитор активатора плазминогена образуется в эндотелиальных клетках, гепатоцитах, адипоцитах, а также в неактивной форме может высвобождаться из тромбоцитов. На сегодняшний день известно, что большинство циркулирующего PAI-1 вырабатывается жировой тканью [51]. Повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена отмечается при беременности, тромбозах, раке различной локализации, болезнях печени, в послеоперационном периоде, при инфаркте миокарда, септическом шоке. Однако существует категория людей с генетически детерминированным повышением уровня PAI-1. Основной полиморфизм гена PAI-1 был выявлен в промоторной (регуляторной) области и известен как полиморфизм 4G/5G. Аллель 5G сопровождается меньшей активностью, чем аллель 4G. Поэтому у носителей аллеля 4G концентрация PAI-1 выше, чем у носителей аллеля 5G, что приводит к повышению риска тромбообразования [52]. Уровень PAI-1 повышен у людей с ожирением; доказана прямая корреляция между его концентрацией и показателями ИМТ, индекса отношения объема талии/объема бедер, не зависящая от пола и возраста [53]. Экспрессия PAI-1 уменьшается при снижении массы тела, а также при приеме тиазолидиндионов [54]. Была обнаружена высокая прямая корреляция между уровнем инсулина и PAI-1. Это свидетельствует о метаболической связи между PAI-1 и инсулинорезистентностью независимо от других факторов риска. Снижение фибринолитической активности на фоне повышения уровня PAI-1 является фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний и СД 2-го типа [55].

Ангиотензиноген

Ангиотензиноген — сывороточный белок альфа-глобулиновой фракции, является частью ренин-ангиотензиновой системы, играющей ключевую роль в регуляции артериального давления, ренальной гемодинамики, водного и электролитического гомеостаза. Ангиотензиноген является основным субстратом ангиотензинпревращающего фермента. По современным представлениям ангиотензиноген синтезируется не только в печени, но и в адипоцитах, чем объясняется его повышенное содержание при ожирении, причем мРНК ангиотензиногена больше выражена в висцеральных адипоцитах, чем в подкожно-жировой клетчатке [56]. Продукция ангиотензиногена при МС усиливается и положительно коррелирует с АГ. К тому же свойственная МС гиперинсулинемия нарушает трансмембранные ионообменные механизмы, что тесно связано с ускорением входа в клетки кальция и с нарастанием рН цитоплазмы. Это вызывает повышение чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к ангиотензину и другим прессорным агентам с ростом периферического сосудистого сопротивления и давления крови. При МС этому способствует симпатотонический эффект лептина [21].

Трансформирующий фактор роста β

Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) — это семейство цитокинов, включающее в себя разнообразную группу сигнальных молекул локального действия, к которым относятся изомеры TGF-β1, -β2, -β3, активины, морфогенетический протеин кости (BMP), ингибины и другие, всего около 40. TGF-β был открыт при исследовании фибробластов, которые in vitro могли расти только при прикреплении к твердой поверхности. Некоторые опухолевые клетки секретируют факторы, которые при добавлении в среду позволяют фибробластам расти в суспензии. Они получили название трансформирующих факторов роста (transforming growth factors, TGF). Эти факторы принимают участие в пролиферации, дифференцировке, апоптозе клеток, эмбриональном развитии [57]. Практически каждая клетка нашего тела, включая эпителий, эндотелий, нейроны, клетки соединительной ткани, систему гемопоэза, продуцирует TGF-β и имеет рецептор к нему. Повышение или снижение продукции TGF-β ведет к развитию множества патологических состояний, включая атеросклероз, фиброз легких, печени, гломерулонефрит, существенно влияет на онкогенез [58]. На ранних стадиях онкогенеза факторы роста могут действовать как супрессоры опухолей, а на более поздних стадиях TGF-β, наоборот, проявляют себя как промоутеры опухолеобразования, стимулируя ангиогенез, иммуносупрессию и синтез внеклеточного матрикса, что способствует росту и метастазированию опухолей [59]. TGF-β существенно повышает пролиферацию преадипоцитов, особенно при повышении уровня ФНО-α, и его содержание повышено при ожирении [60].

PPAR-γ — рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом-γ

PPAR-γ, или фактор транскрипции, — рецептор, активизирующий пролиферацию пероксисом-гамма (PPAR-γ), участвует в процессах метаболизма липидов, глюкозы, дифференцировке адипоцитов, воспалении, опухолевом росте. В норме его содержание одинаково во всех адипоцитах, тогда как при ожирении его уровень в 2 раза выше в подкожно-жировой клетчатке по сравнению с висцеральными адипоцитами [61]. Дальнейшие исследования механизмов его действия позволили синтезировать ряд препаратов — лигандов PPAR-γ. К этим препаратам относятся тиазолидиндионы (инсулинсенситайзеры, глитазоны), применение которых не только значительно повышает чувствительность тканей к инсулину, но и нормализует многие патофизиологические проявления МС [62]. PPAR-γ управляют транскрипцией значительного количества генов, в том числе тех, которые кодируют митохондриальные, пероксисомальные и некоторые микросомальные ферменты метаболизма жирных кислот в печени [63].

Адипозная ткань традиционно считалась энергосберегающим органом, однако в последнюю декаду ей была предложена новая роль — в качестве эндокринного органа. В настоящее время жировая ткань рассматривается как активно функционирующая эндокринная ткань, которая способна секретировать большое количество факторов с разнообразными эффектами. Эти факторы, получившие название адипоцитокинов, действуют аутокринно, паракринно или эндокринно, контролируя различные метаболические функции. Изменились представления о роли и функциях жировой ткани, которую рассматривают не только как орган эндокринной регуляции энергетического баланса, но и как интегральное связующее звено между формированием метаболических нарушений и сердечно-сосудистой патологии. Ведется активный научный поиск молекулярных механизмов биосинтеза адипопродуцируемых гормонов, их роли в развитии ожирения, инсулинорезистентности и связанных с ними кардиоваскулярных заболеваний. Данная область медицинских исследований является перспективной и актуальной, поскольку полученные данные достаточно противоречивы и требуют дальнейшего изучения с получением новых достоверных фактов, которые могут лечь в основу новых диагностических и терапевтических стратегий при метаболических нарушениях у больных с сердечно-сосудистой патологией.
 

Адипокины: биологические, патофизиологические и метаболические эффекты

Ковалева О.Н., д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренней медицины № 1 Амбросова Т.Н., к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренней медицины № 1 Ащеулова Т.В., д.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренней медицины № 1 Гетман Е.А. Харьковский национальный медицинский университет

Журнал «Внутренняя медицина»
3(15)-2009 / Лікарю-практику

Резюме

В обзоре освещены современные представления о молекулярной биологии, биосинтезе и патофизиологических эффектах адипокинов. Рассмотрены биологические эффекты наиболее изученных адипокинов и приведены научные суждения об адипопродуцируемых гормонах как новых маркерах кардиоваскулярного риска. Обсуждаются вопросы значения адипокинов в формировании и прогрессировании ожирения, инсулинорезистентности и ассоциированных с ними кардиоваскулярных заболеваний.

Ключевые слова

Резистин, лептин, адипонектин, грелин, ангиотензиноген, ингибитор активатора плазминогена-1, ожирение, инсулинорезистентность, кардиоваскулярные заболевания.

Литература

1. Camus J. Goutte, diabete, hyperlipemie: un trisyndrome metabolique // Rev. Rhеumat. — 1966. — Vol. 33. — P. 10-4.
2. Mehnert H., Kuhlmann H. Hypertonie and Diabetes mellitus // Deutsch. Med. J. — 1968. — Vol. 19. — P. 567-71.
3. Reaven G.M. Banting lecture — role of insulin resistance in human disease // Diabetes. — 1988. — № 37. — Р. 1595-1607.
4. Kaplan N.M. The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med. — 1989. — Vol. 149. — P. 1514-1520.
5. Berstein L.M. Macrosomy, Obesity and Cancer // Nova Sci. Publ. — 1997. — Vol. 7. — P. 195.
6. Wajchenberg B.L., Giannella-Neto D., da Silva M.E., Santos R.F. Depotspecific hormonal characteristics of subcutaneous and visceral adipose tissue and their relation to the metabolic syndrome // Horm. Metab. Res. — 2002. — Vol. 34. — Р. 616-621.
7. Weisberg S.P., McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 112. — Р. 1796-1808.
8. Montague C.T., Prins J., Sanders B. et al. Depot- and sex-specific differences in human leptin mRNA expression: implications for the control of regional fat distribution // Diabetes. — 1997. — Vol. 46. — P. 342-347.
9. Leibowitz S.F. Specificity of hypothalamic peptides in the control of behavioral and physiological processes // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 1994. — Vol. 739. — P. 12-35.
10. Saad M.F., Riad-Gabriel M.G., Khan A. et al. Diurnal and ultradian rhythmicity of plasma leptin: effects of gender and adiposity // J. Clin. Endocrin. Metab. — 1998. — Vol. 83. — P. 453-459.
11. Shigemura N., Ohta R., Kusakabe Y. et al. Leptin modulates behavioral responses to sweet substances by influencing peripheral taste structures // Endocrin. — 2004. — Vol. 145. — P. 839-847.
12. Rahmouni K., Haynes W.G., Morgan D.A., Mark A.L. Selective resistance to central neural administration of leptin in Agouti obese mice // Hypertension. — 2002. — Vol. 39. —
P. 486-490.
13. Pallett A.L., Morton N.M., Cawthorne M.A., Emilsson V. Leptin inhibits insulin secretion and reduces insulin mRNA levels in rat isolated pancreatic islets // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1997. — Vol. 38. — P. 267-270.
14. Larsson H., Elmstahl S., Ahren B. Plasma leptin levels correlate to islet function independently of body fat in postmenopausal women // Diabetes. — 1996. — Vol. 45, Issue 11. — P. 1580-1584.
15. Sierra-Honigmann M.R., Nath A.K., Murakami C. et al. Biological action of leptin as an angiogenic factor // Science. — 1998. — Vol. 281. — P. 1683-1686.
16. Vuagnat B.A., Pierroz D.D., Lalaoui M. et al. Evidence for a leptin-neuropeptide Y axis for the regulation of growth hormone secretion in the rat // Neuroendocrinol. — 1998. — Vol. 67. — P. 291-300.
17. Hassink S.G., Sheslow D.V., de Lancey E. et al. Serum leptin in children with obesity: relationship to gender and development // Pediatrics. — 1996. — Vol. 98. —
P. 201-203.
18. Frisch R.E., McArthur J.W. Menstrual cycles: fatness as a determinant of minimum weight for height necessary for their maintenance or onset // Science. — 1974. — Vol. 185. — P. 949-51.
19. Garcia-Mayor R.V., Andrade M.A., Rios M. et al. Serum leptin levels in normal children: relationship to age, gender, body mass index, pituitary-gonadal hormones, and pubertal stage // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 2849-55.
20. Lord G.M., Matarese G., Howard J.K. et al. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression // Nature. — 1998. — Vol. 394. — P. 897-901.
21. Aizawa-Abe M. Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension // J. Clin. Invest. — 2000. — Vol. 105. — P. 1243-1252.
22. Banerjee R.R., Lazar M.A. Dimerization of resistin and resistin-like molecules is determined by a single cysteine // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 25970-3.
23. Stejskal D., Proskova J., Adamovska S. et al. Preliminary experience with resistin assessment in common population // Biomed. Papers. — 2002. — Vol. 146(2). — P. 47-49.
24. Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S. et al. The hormone resistin links obesity to diabetes // Nature. — 2001. — Vol. 409. — P. 307-12.
25. Shojima N., Sakoda H., Ogihara T., Fujishiro M. Humoral Regulation of Resistin Expression in 3T3-L1 Mouse Adipose // Diabetes. — 2002. — Vol. 51. — P. 1737-1744.
26. Way J.M., Gorgun C.Z., Tong Q. et al. Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 25651-3.
27. McTernan C.L., McTernan P.G., Harte A.L. et al. Resistin, central obesity, and type 2 diabetes // Lancet. — 2002. — Vol. 36. — P. 46-7.
28. Janke J., Engeli S., Gorzelniak K. et al. Resistin gene expression in human adipocytes is not related to insulin resistance // Obes. Res. — 2002. — Vol. 10. — P. 1-5.
29. Lee J. H., Chan J. L., Yiannakouris N. et al. Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 4848-4856.
30. Burnett M.S., Devaney J.M., Adenika R.J. Cross-Sectional Associations of Resistin, Coronary Heart Disease, and Insulin Resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91(1). — P. 64-68.
31. Maeda K., Okubo K., Shimomura I. et al. DNAcloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose Most abundant Gene transcript 1) // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1996. — Vol. 221. — P. 286-289.
32. Scherer P.E., Williams S., Fogliano M. et al. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270. — P. 26746-26749.
33. Hu E., Liang P., Spiegelman B.M. AdipoQ is a novel adiposespecific gene dysregulated in obesity // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271. — P. 10697-10703.
34. Matsuzawa Y., Funahashi T., Kihara S., Shimomura I. Adiponectin and Metabolic Syndrome // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2004. — Vol. 24. — P. 29-33.
35. Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. et al. PPAR-ligands increase expression and plasma concentration of adiponectin, an adipose-derived protein // Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — P. 2094-2099.
36. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1999. — Vol. 257. — P. 79-83.
37. Hotta K., Funahashi T., Arita Y. et al. Plasma concentrations of a novel adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic agents // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2000. — Vol. 20. — P. 1595-1599.
38. Lindsay R.S., Funahashi T., Hanson R.L. et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 57-58.
39. Mallamaci F., Zoccali C., Cuzzola F. et al. Adiponectin and essential hypertension // J. Nephrol. — 2002. — Vol. 15. — P. 507-511.
40. Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S. et al. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23. — P. 85-89.
41. Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S. et al. Plasma Adiponectin Levels and Risk of Myocardial Infarction in Men // JAMA. — 2004. — Vol. 291(14). — P. 1730-1737.
42. Matsuda M., Shimomura I., Sata M. et al. Role of adiponectin in preventing vascular stenosis: The missing link of adipo-vascular axis // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. — P. 37487.
43. Okamoto Y., Arita Y., Nishida M. et al. An adi­pocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to injures vascular walls // Horm. Metab. Res. — 2000. — Vol. 32. — P. 47.
44. Kojima M., Hosoda H., Date Y. et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach // Nature. — 1999. — Vol. 402. — P. 656-60.
45. Cowley M.A. The distribution and mechanism of action of ghrelin in the CNS demonstrates a novel hypothalamic circuit regulating energy homeostasis // Neuron. — 2003. — Vol. 37. — P. 649-661.
46. Mori K. Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin // FEBS Lett. — 2003. — Vol. 486. — P. 213-6.
47. Date Y., Kojima M., Hosoda H. et al. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans // Endocrinology. — 2000. — Vol. 141. — P. 4255-4261.
48. Takaya K. Ghrelin strongly stimulates growth hormone release in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85. — P. 4908-4911.
49. Lee H-M., Wang G., Englander E.W. et al. Ghrelin, a new gastrointestinal endocrine peptide that stimulates insulin secretion: enteric distribution, ontogeny, influence of endocrine and dietary manipulations // Endocrinology. — 2002. — Vol. 143. — P. 185-190.
50. Poykko S.M., Kellokoski E., Horkko S. et al. Low plasma ghrelin is associated with insulin resistance, hypertension, and the prevalence of type 2 diabetes // Diabetes. — 2003. — Vol. 52. — P. 2546-2553.
51. Mertens I., Van Gaal L.F. Obesity, haemostasis and the fibrinolytic system // Obes. Rev. — 2002. — Vol. 3(2). — P. 85-101.
52. Vaughan D.E. PAI-1 and atherothrombosis // J. Thromb. Haemost. — 2005. — Vol. 3(8). — P. 1879-83.
53. Margaglione M., Cappucci G., d’Addedda M. et al. PAI-1 plasma levels in a general population without clinical evidence of atherosclerosis: relation to environmental and genetic determinants // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1998. — Vol. 18(4) — P. 562.
54. Alessi M.C., Bastelica D., Morange P. et al. Plasminogen activator inhibitor 1, transforming growth factor-beta1, and BMI are closely associated in human adipose tissue during morbid obesity // Diabetes. — 2000. — Vol. 49(8). — P. 1374-80.
55. Wiman B, Andersson T. et al. Plasma levels of tissue plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1 complex and von Willebrand factor are significant risk markers for recurrent myocardial infarction in the Stockholm Heart Epidemiology Program (SHEEP) study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2000. — Vol. 20(8). — P. 2019-23.
56. Van Harmelen V., Ariapart P., Hoffstedt J. et al. Increased adipose angiotensinogen gene expression in human obesity // Obes. Res. — 2000. — Vol. 8. — P. 337-341.
57. Massague J. The transforming growth factor-beta family // Ann. Rev. Cell Biol. — 1990. — Vol. 6. — P. 597-641.
58. Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of Transforming Growth Factor beta in Human Disease // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342. — P. 1350-1358.
59. Siegel P.M., Massague J. Cytostatic and apoptotic actions of TGF-beta in homeostasis and cancer // Nat. Rev. Cancer. — 2003. — Vol. 3. — P. 807-821.
60. Samad F., Loskutoff D.J. Tissue distribution and regulation of plasminogen activator inhibitor-1 in obese mice // Mol. Med. — 1996. — Vol. 2. — P. 568-582.
61. Lefebvre A.M., Laville M., Vega N. et al. Depot-specific differences in adipose tissue gene expression in lean and obese subjects // Diabetes. — 1998. — Vol. 47. — P. 98-103.
62. Moore G.B., Chapman H., Holder J.C. et al. Differential regulation of adipocytokine mRNAs by rosiglitazone in db/db mice // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2001. — Vol. 286. — P. 735-741.
63. Hong G., Davis B., Khatoon N. et al. PPARγ-dependent anti-inflammatory action of rosiglitazone in human monocytes: suppression of TNF α secretion is not mediated by PTEN regulation // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2003. — Vol. 303. — P. 782-787.

 

Источник http://internal.mif-ua.com/archive/issue-10261/#rubric-10262


  • 1
С сожалением приходится констатировать, что авторы обзора не проводят собственных исследований вопроса (даже теоретических).

  • 1
?

Log in

No account? Create an account